1950. Professor Mortimer rejser til Ægypten for at deltage i dechifrering af en papyrus fra ptolemæisk tid på Det Ægyptiske Museum i Cairo. I tekstfragmentet fortælles om Horus’ kammer, en mytisk krypt skjult dybt inde i Cheopspyramiden, der siges at rumme en uvurderlig skat.  Imens har en illegal organisation anført af Mortimers ærkefjende, den hensynsløse oberst Olrik, fået nys om skatten og skyr ingen midler for at bemægtige sig den. Mortimer anmoder sin gode ven kaptajn Blake om at komme til hjælp, men den britiske efterretningsagent forsvinder tilsyneladende sporløst undervejs fra London til Cairo. Samtidig bliver den excentriske amatørægyptolog Herr Doktor Grossgrabenstein viklet ind i affæren …    Jacobs vedkendte sig sin store interesse for arkæologi allerede i fjerde nummer af det belgiske tegneserieugeblad Tintin i 1946 med en illustreret artikel om udgravingerne i Kongernes Dal i Ægypten i 1920’erne. I 1950 begyndte Den store pyramides mysterium i bladet, hvor den løb som